Parte I / Parte II Confine GMP: condizioni di applicazione per prodotti biologici

Dopo l'interrogatorio delle società francesi di biotecnologia sulla segmentazione proposta dagli ispettori delle parti I e II del GMP rispetto al processo di produzione di farmaci biologici, questo articolo intende proporre un chiarimento ragionato del caso particolare di questi sostanze attive biologiche la cui formulazione è effettuata durante la produzione della sostanza attiva e non al momento della fabbricazione del prodotto finito.

Questo principio è pienamente applicabile alle proteine ​​ricombinanti e agli anticorpi monoclonali e ai processi di produzione caso per caso, per altri tipi di biotecnologie innovative e farmaci terapeutici (vettori di terapia genica e vaccini, ...).

problematico
contesto
Nella produzione di un composto chimico, le fasi di sintesi della sostanza attiva (DS) e della forma farmaceutica del prodotto finito (DP) sono separate nel tempo e spesso geograficamente. Durante la produzione di una sostanza biologica, e più particolarmente durante la sua purificazione, è essenziale nella maggior parte dei casi aggiungere immediatamente agenti stabilizzanti. Infatti, poiché una sostanza biologica non è stabile, rischia di diventare denaturata e quindi perdere la sua conformazione nativa o subire un degrado molto rapido. La degradazione della proteina di interesse o la sua denaturazione porterebbe a una perdita della sua efficacia terapeutica o al rischio di immunogenicità.

La questione discussa in questo documento consiste quindi nel proporre un chiarimento dei limiti di applicazione delle due parti del quadro di riferimento giuridicamente esecutivo per:

• fabbricazione e imballaggio alla rinfusa del principio attivo biologico, da un lato,
• la produzione del medicinale biologico dalla maggior parte della sostanza attiva al suo imballaggio finale, dall'altra.

Di conseguenza, l'applicazione di questo standard ha conseguenze sullo stato normativo del sito produttivo in Francia.


La linea di produzione di un prodotto biologico

La particolarità di una linea di produzione di prodotti biologici risiede nella necessità di formulare la sostanza attiva durante le fasi di purificazione o di ottenere una massa stabilizzata che può essere immagazzinata.
Pertanto, è principalmente una sostanza attiva formulata che viene rilasciata dal sito di produzione della sostanza attiva.

Distribuzione delle fasi di fabbricazione in un processo di prodotto biologico in cui viene effettuata la formulazione durante la purificazione

La formulazione delle sostanze attive biologiche

La formulazione di un principio attivo biologico, come ad esempio un anticorpo monoclonale, consiste principalmente nella sua stabilizzazione.

Poiché la sostanza biologica è vulnerabile a fattori esterni, la fase di formulazione viene quindi eseguita non appena viene purificata mediante l'inclusione degli stabilizzanti nei tamponi di purificazione.

L'aggiunta dei componenti alla fine della purificazione è necessaria per stabilizzare l'anticorpo o la proteina terapeutica poco dopo la sua estrazione.
Inoltre riduce al minimo i passaggi di congelamento / scongelamento e conservazione del prodotto, per ridurre il rischio di denaturazione del prodotto e limitare le fasi del "Prodotto intermedio".

Di conseguenza, è comune che questa stabilizzazione durante il processo sia l'ultima fase di produzione del prodotto prima della filtrazione sterilizzante e della distribuzione del farmaco.
Il prodotto che viene poi rilasciato dal produttore è un principio attivo formulato e non un principio attivo puro, come nel caso dei prodotti chimici. Questo inventario solleva la questione del livello di segmentazione tra la parte I e la parte II della GMP.


Discussione

GMP parte I e parte II

In questo contesto di prodotti biologici, è necessario specificare nuovamente l'ambito di ciascuna parte di questo standard, sapendo che l'allegato 2 di GMP copre l'intero processo di produzione di questi farmaci biologici e il livello di fabbisogno Associato a GMP.
In Francia, i regolamenti stabiliscono chiaramente che l'applicazione della parte I implica il concetto di produttore di stabilimenti farmaceutici.
L'applicazione della parte II di GMP alle fasi più o meno iniziali di produzione della sostanza attiva non implica l'istituzione di uno stabilimento farmaceutico.
La raccomandazione del gruppo Leem Bioproduction è riassunta nel seguente diagramma che mette a confronto le fasi di produzione di un farmaco biologico con quelle di un farmaco chimico e propone il livello di segmentazione tra le due parti del GMP per entrambi i tipi di prodotti.

Distribuzione delle fasi di produzione di un processo biologico e dei confini tra la Parte I e la Parte II di GMP / GMP

La nostra lettura di GMP si basa sui seguenti punti:

• Gli eccipienti sono necessari per la stabilizzazione della proteina.
• Gli eccipienti sono generalmente indissociabili dal processo di produzione della sostanza attiva.
• Lo stato della sostanza attiva imballata alla rinfusa viene rivendicata come "basso bioburden" piuttosto che "sterile" (anche se viene eseguita la filtrazione 0.2μ) perché la filtrazione sterilizzante viene eseguita successivamente, nelle fasi di produzione del prodotto finito.
• È anche possibile distinguere tra la sostanza attiva formulata e la produzione di FP mediante la presenza di una fase di stoccaggio nel processo, le fasi di conservazione che danno origine a stabilità di conservazione sterile e test di convalida.
• La fabbricazione della sostanza attiva fino alla sua confezione è descritta nella parte "Sostanza" del dossier normativo (soggetto alla parte II del GMP) mentre la fabbricazione del farmaco (Prodotto finito / Prodotto farmaceutico) è descritta nella sezione "Prodotto". "(Soggetto a GMP Parte I). Ciò consente di garantire la coerenza tra il file dell'autorizzazione all'immissione in commercio e l'ispezione.

Pertanto, come indicato nell'allegato 2, l'applicazione della parte I della GMP riguarda il processo di fabbricazione del prodotto finito, dalla fase di filtrazione o stoccaggio sterilizzante, vale a dire il riempimento asettico nella sua interezza (filtrazione + distribuzione + integrità delle unità da iniettare). Quando il processo di fabbricazione di un prodotto biologico non include una fase di sterilizzazione, la Parte I del GMP si applica alle fasi a monte definite caso per caso.

Il produttore di principi attivi formulati nel caso di prodotti biologici non è quindi tenuto ad avere lo status di uno stabilimento farmaceutico.

Nota sui controlli delle entità biologiche in considerazione della specificità delle fasi di fabbricazione di un prodotto biologico, si ritiene che la sostanza attiva sia generalmente della stessa composizione del prodotto finito. Ciò può giustificare che i test analitici specifici del prodotto finito, che richiedono attrezzature e competenze specifiche, possano essere effettuati nel sito di fabbricazione della sostanza attiva senza che sia un istituto farmaceutico ma un subappaltatore della sostanza attiva. stabilimento farmaceutico che rilascia il farmaco.


Conclusione

Le normative francesi impongono ai produttori di principi attivi farmaceutici di conformarsi alla richiesta dell'ANSM per l'autorizzazione dell'attività di produzione di principi attivi per la produzione di prodotti sfusi, senza che essi assumano lo status di stabilimento. farmaceutica.
In altre parole, non è necessario essere uno stabilimento farmaceutico per produrre un principio attivo biologico formulato e le società del farmaco confermano che è coerente rivendicare l'applicazione della Parte 1 GMP solo dal fase di filtrazione sterilizzante o distribuzione asettica, nel caso in cui nessun componente aggiuntivo / eccipiente sia aggiunto alla sostanza attiva stabilizzata.
Tuttavia, i produttori interessati allo status di uno stabilimento farmaceutico lungo tutta la catena di produzione devono essere in grado di mantenere questo status, anche se rispettano la tele-dichiarazione di autorizzazione per l'attività di produzione di principi attivi con ANSM.

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riferimenti

1. Estratti delle buone pratiche di fabbricazione, Bollettino ufficiale 2011 / 8 bis, pubblicato a luglio 2011 dall'ANSM [59]
2. EudraLex - Linee guida 4 Good Manufacturing Practice (GMP): Parte II - Requisiti di base per le sostanze attive utilizzate come materiali di partenza; Parte I - Requisiti di base per i prodotti medicinali;
3. Allegato 1 Fabbricazione di medicinali sterili
4. Allegato 2 Fabbricazione di sostanze attive biologiche e medicinali per uso umano (171 KB)

definizioni

Principio attivo: Qualsiasi sostanza o miscela di sostanze destinate a essere utilizzate nella fabbricazione di un medicinale e che, se utilizzate nella produzione di un medicinale, diventano un principio attivo del medicinale (...).

Materia prima: Termine generale utilizzato per indicare materie prime di partenza, reagenti e solventi da utilizzare nella produzione di sostanze intermedie o sostanze attive.

Prodotto finito: Prodotto nella sua confezione finale per il rilascio.
Equivalente: DP (prodotto farmaceutico)

Prodotto intermedio: Prodotto parzialmente fabbricato che deve ancora subire altre fasi di fabbricazione prima di diventare un prodotto sfuso.

Prodotto sfuso: Prodotto che ha subito tutte le fasi della produzione ad eccezione dell'imballaggio finale.
Equivalente: alla rinfusa

Glossario

GMP / GMP: Buone pratiche di produzione / buone Pratiche di produzione
DS / API: Sostanza di droga / ingrediente farmaceutico attivo o sostanza attiva
DP / PF: Prodotto farmaceutico / prodotto finito
AMM: Autorizzazione all'immissione in commercio
ANSM: Agenzia nazionale per la sicurezza dei medicinali e prodotti per la salute
QP / PR: Qualified Person / Lead Pharmacist
IMP: Prodotto medicinale sperimentale