Bozza di allegato 1 UE: GIC A3P Proposte Appendice 1

L20 di dicembre 2017, dopo diversi mesi di attesa, EMA, PIC / s e WHO hanno finalmente pubblicato la bozza della nuova versione dell'allegato 1 relativa alla produzione di farmaci sterili, a lungo atteso dai produttori. Questo progetto segue la pubblicazione del "Documento concettuale sulla revisione dell'allegato 2 di 2015 di febbraio delle linee guida sulle buone pratiche di fabbricazione - produzione di medicinali sterili" di 1. Questo documento concettuale ha introdotto le ragioni e gli obiettivi della revisione 1.

1. Sfondo allegato 1 e processo di revisione da parte delle autorità (EMA / PIC / WHO)

La versione corrente di allegato in vigore dal marzo 1 2009 (ma rilasciato nel novembre 25 2008) è l'ultima versione aggiornata di una serie di aggiornamenti 1996, 2003, 2005 e 2007 dal rilascio della versione iniziale. Tuttavia, il documento non è mai stato visto nella sua interezza, le autorità tedesche (ZLG) ha chiesto in 2012 una recensione completa del gruppo di lavoro Ispezioni (GLI) dell'EMA. Un gruppo di lavoro di rappresentanti 16 (EMA / PICS / OMS) è stato istituito nel 2014 il cui leader è Andrew Hopkins, MHRA ispettore esperto GDMP. La bozza pubblicata 20 dicembre 2017 offre pagine di documento 50 (invece di pagine 16 di vista 2008) si compone di capitoli 11, alcuni dei quali introducono nuovi concetti o nuove tecnologie (Sistema di qualità farmaceutica, strategia di controllo della contaminazione, RABS, sistemi chiusi , Sistemi a uso singolo) e altri una ristrutturazione completa come il capitolo 9 che combina monitoraggio praticabile / non vitale e simulazione di processo asettico. È stato aggiunto un glossario (capitolo 11).

2. Riassunto dei capitoli del progetto di appendice 1 e punti sviluppati

Il progetto è stato aperto per consultazione pubblica fino a marzo 20 2018.

3. Contributi dall'ADG A3P Appendice 1

L'ICG Appendice 1 2014 avviare e creati raggruppamento industriale, consulenti e fornitori aveva già presentato le sue proposte per le modifiche in risposta al documento di riflessione di febbraio 2 2015 sulla revisione dell'allegato 1 15 produrre osservazioni generali e commenti specifici su 120. Dopo la pubblicazione del progetto 20 di dicembre 2017 il GIC è stato riattivato all'inizio di gennaio 2018 per la revisione completa del documento.

L'allegato 1 dell'ICG che ha esaminato il progetto era composto dai seguenti membri:
Sophie Amadio (Lilly), Patrick Balériaux (Aseptictech) Marc Besson (in precedenza SANOFI e GIC leader Allegato 1), Lydia Breteau (Boiron) Oliva Coro (Merial BI), Pierre Devaux (Consulenti UPS), Philippe Duhem (Intertek) Jean-François Dulière (Technip) John Hargreaves (JHAC) Eric Hurtubise (Theapharma) Benoit Ramon (Sanofi), Philippe Robin (Gruppo NOX), Jonnathan Tafforin (Recipharm) Julien Triquet (GSK), Patrick Turlier (ex GSK), Dominique Weill (Delegate France AFNOR, CEN ISO).

I capitoli 11 della bozza sono stati suddivisi tra 5 in gruppi di esperti. I sottogruppi hanno lavorato per 2 mesi in teleconferenza. La restituzione e il consolidamento delle proposte sono state convalidate in seduta plenaria all'inizio di marzo.

Durante la revisione e nelle sue proposte, il GIC desiderava avere una visione industriale pragmatica e innovativa pur mantenendo lo spirito GMP necessario per la sterilità dell'assicurazione dei farmaci sterili.

In risposta al progetto di Allegato 9 sono stati proposti un totale di commenti generali 120 e commenti specifici 1. I commenti specifici sono distribuiti come segue in base ai capitoli 11:

3.1 Commenti generali

1 / La bozza dell'1 Appendice usa la parola "dovrebbe" in quasi tutti i capitoli e "deve" in pochissimi casi (es. § 5.16). A3P suggerisce di dare una definizione chiara del significato di "dovrebbe" in questo documento, perché generalmente (e specialmente negli standard EN) "dovrebbe" è considerato una raccomandazione mentre "deve" essere usato per indicare un requisito che è obbligatorio, che deve essere implementato e verificata la sua implementazione.

2 / A3P apprezza pienamente l'introduzione di un glossario ma A3P ritiene che alcune importanti definizioni mancano ancora o dovrebbero essere riassegnate come (elenco non esaustivo):

  • Interventi intrinseci / correttivi (9.36 a / b): A3P suggerisce di aggiungere definizioni in base al PDA TR 22.
  • I termini LIMITI di avviso / azione sono ampiamente utilizzati nel documento. Tuttavia, solo i LIVELLI di avviso / azione sono definiti nel glossario.
  • Vapore puro / pulito: il vapore "puro" e il vapore "pulito" sono ancora utilizzati dai produttori. A3P suggerisce di aggiungere un chiarimento nel documento e nel glossario per confermare il termine da utilizzare per il vapore necessario per sterilizzare le parti a contatto con il prodotto e per differenziare il vapore utilizzato per le parti di contatto non di prodotto.
  • RAB: il glossario fornisce solo una definizione RABS "aperta". Il glossario dovrebbe anche fornire una definizione di RAB "chiusi" poiché questo tipo di RABS viene utilizzato anche nell'industria. A3P suggerisce che vengano fornite anche definizioni per differenziare RABS chiusi / aperti dalla progettazione e RABS chiusi / aperti in funzione.
  • Classificazione delle aree controllate: A3P suggerisce di avere tutte le definizioni delle classi A, B, C e D nel glossario e non in 5.3 in modo da essere coerenti con la struttura del documento. Ad esempio, queste classi sono ampiamente menzionate nella sezione 4 (personale) mentre le definizioni sono disponibili solo in 5 (Locali). Inoltre, il termine "A / B grade" è ampiamente utilizzato nel documento (ad esempio, linee 196, 202, 204, 263, 281, 356, 381 ...) senza una definizione chiara.
  • Personale Squalifica: A3P suggerisce di differenziare la squalifica e la sospensione del personale quando la sospensione è dovuta ad una prolungata assenza e decadenza dovuta a lacune ripetute nel supervisione del personale o dell'ambiente o partecipazione in Digital Riempimento non conforme o tecniche / pratiche asettiche inadeguate.

3 / La bozza dell'allegato 1 dovrebbe chiarire la portata del documento e confermare se la versione approvata si applicherà ai farmaci umani e veterinari poiché alcuni requisiti potrebbero non essere applicabili a entrambi i tipi di prodotti. Ad esempio, 8.26 richiede che tutti i contenitori riempiti con prodotti parenterali siano ispezionati singolarmente per contaminazione esterna o altri difetti. Nel contesto dei prodotti veterinari, i campioni (non tutte le singole unità) devono essere verificati per la contaminazione esterna o altri difetti utilizzando metodi convalidati e in conformità con i principi di gestione del rischio di qualità. A3P suggerisce di includere una dichiarazione chiara nel campo di applicazione del documento.

4 / Promuovere principi di gestione del rischio di qualità (QRM)
I progetti di cui all'allegato 1 principi QRM introdotti in diversi capitoli, ma il principio (linee 46-48), che ha accettato internamente misure ei controlli devono soddisfare o superare i requisiti di cui all'allegato non è coerente con i concetti QRM e può essere soggetto a interpretazione L'allegato 1 dovrebbe indicare che i risultati della valutazione del rischio (sulla base di considerazioni scientifiche) sono accettabili quando soddisfano almeno i requisiti elencati nell'allegato 1.

5 / Promozione di tecnologie di barriera
A3P ritiene che l'uso di tecnologie di barriera debba essere promosso in modo più specifico per nuove linee e processi quando la distribuzione asettica viene utilizzata per prodotti sterili esposti in un ambiente di classe A. Quando si progettano nuovi RABS, L'allegato 1 dovrebbe enfatizzare la necessità di progettare RABS e processi / attrezzature associati per il funzionamento di routine con porte chiuse il più possibile.

6 / Sterile Product Filters Integrity Test (PUPSIT)
La bozza 1 Appendice 8.84 (XNUMX) ritiene ancora che il filtro sterilizzante debba essere testato dopo la sterilizzazione e prima dell'uso. Questo requisito può implicare che l'integrità del filtro sia testata online. A3P ritiene che questo test debba essere valutato caso per caso mediante una valutazione obiettiva del rischio. Per alcune installazioni e processi in atto, il PUPSIT può aggiungere rischi richiedendo la gestione a valle del filtro sterilizzato. Il SO terrà conto dei seguenti aspetti: rischio di contaminazione a valle del filtro a causa di ulteriori manipolazioni, intasamento del mezzo filtrante a causa di formulazione del prodotto, il rischio di danneggiamento del mezzo filtrante durante la sterilizzazione, Pupsit impatto sulla diluizione del prodotto, rischio di modifica delle linee esistenti per impostare il Pupsit ... Se i risultati della ER dimostrano che l'attuazione di Pupsit non comporta rischi aggiuntivi per la sterilità del prodotto, cambiando Le linee esistenti dovrebbero essere pianificate e realizzate. Tuttavia, se la valutazione del rischio stabilisce che il PUPSIT aumenta il rischio di compromettere la sterilità del prodotto et è dimostrato che una perdita di integrità del filtro (durante il suo utilizzo) sarà sempre rilevata durante il test di integrità del filtro dopo l'uso, quindi il PUPSIT non dovrebbe essere implementato. Tuttavia, A3P conferma che l'implementazione di PUPSIT dovrebbe essere completamente integrata durante il progettazione di nuove linee.

7 / Considerazioni sugli agenti chimici usati per la decontaminazione e la sterilizzazione
Perossido di idrogeno vaporizzato (VH2O2) è ampiamente usato con successo per la decontaminazione di superfici in isolatori. Si riconosce che questo agente è usato come agente di decontaminazione della superficie ma non è rivendicato come agente sterilizzante. Tuttavia, cicli di decontaminazione VH robusti2O2 può essere sviluppato per ottenere una maggiore riduzione del registro 6 per le spore Geobacillus stearothermophilus. Quando una pulizia superficiale effettiva e convalidata è fatto prima decontaminazione, un VH2O2 convalidato e robusto ciclo elimina bioburden microbica delle superfici a contatto con il prodotto e le componenti principali in modo da conformarsi alle esigenze di §6.6. A3P suggerisce che l'allegato 1 riconosce l'efficacia di agenti chimici comunemente utilizzati per la decontaminazione e sterilizzazione di superfici, specifica i requisiti per il loro uso e, in particolare, chiarisce ciò che è previsto per le superfici di contatto dei componenti primari nei quali isolatori che bocce tappi o trasportatori.

8 / LIVELLI di avviso / azione rispetto a LIMITI di avviso / azione
La bozza dell'allegato 1 utilizza in alternativa i termini limitare et niveaux in molti paragrafi. L'A3P suggerisce che il significato di questi due termini sia chiarito nell'allegato 1. Come indicato nei commenti generali 2, le definizioni dei limiti di avviso / azione dovrebbero essere aggiunte nel glossario. A3P ritiene che i LIMITI massimi raccomandati proposti nella bozza dell'allegato 1 non dovrebbero essere considerati un'estensione delle "specifiche del prodotto" in quanto non esiste una relazione sistematica tra le escursioni ambientali e la contaminazione del prodotto. Ogni produttore dovrebbe stabilire i propri LIVELLI DI ALLERTA / AZIONE sulla base dei dati di qualifica e delle tendenze storiche al fine di monitorare continuamente i processi convalidati. Tuttavia, A3P conferma che qualsiasi contaminazione microbiologica nell'ambiente di una classe A (o anche di una classe adiacente B) deve essere studiata e sottoposta a test di impatto per il prodotto prima del rilascio.

9 / Considerazione di particelle> 5 μm per il monitoraggio di zone di grado A, B, C e D: La bozza dell'allegato 1 ha rimosso le misurazioni di particelle> 5 μm a classificazione secondo la nuova versione dello standard ISO 14644-1, ma considera ancora queste particelle per il monitoraggio particelle non vitali nei gradi A, B, C e D. Alcuni requisiti sono anche contraddittori, ad esempio 9.13, 2 che stabilisce che i limiti di allarme devono essere definiti sulla base di dati storici e maglieria in . A3P suggerisce che il monitoraggio di queste particelle sia recommandée (e non richiesto come indicato in 9.2). Ogni sito di produzione dovrebbe stabilire la propria strategia di monitoraggio basata sul QRM e questa strategia dovrebbe essere parte della strategia generale di controllo della contaminazione del sito. I livelli di allerta / azione devono essere definiti per ogni linea / processo specifico e, pertanto, i limiti raccomandati per le particelle> 5 μm nella tabella 5 devono essere eliminati nell'allegato 1.

Commenti specifici 3.2

La revisione dettagliata della bozza ha dato origine a commenti specifici 120 che vanno dalla semplice correzione (errore di battitura, punteggiatura ...) ai principali cambiamenti nel testo proposto. Ogni cambiamento è stato supportato da una giustificazione e una nuova proposta di testo è stata proposta (in rosso nel testo).

Le tabelle seguenti mostrano alcune delle principali proposte del GIC che potrebbero avere conseguenze significative per il settore industriale in termini di modifiche a locali, processi, investimenti o organizzazione. I commenti specifici che fanno riferimento a commenti generali (es. PUPSIT o Particles> 5μm) non sono tutti inclusi in queste tabelle.

5. Prossimi passi

Le risposte A3P sono state inviate all'ETNA 19 March 2018. L'agenzia europea dovrebbe ricevere molti contributi da diverse associazioni come PHSS, ISPE, LEEM ... Ad oggi, non è possibile conoscere l'esatto processo di revisione all'interno dell'IWG e la data di pubblicazione del versione finale del nuovo allegato 1 (tenendo conto in particolare dei vincoli di ricollocazione dell'Agenzia in seguito alla Brexit). Tuttavia una tavola rotonda dovrebbe essere tenuto durante il Congresso Internazionale A3P Biarritz da 13 a 15 2018 novembre durante il quale una recensione progresso e una selezione di punti chiave di cui all'allegato 1 potrebbero essere discusse tra i rappresentanti delle autorità , Allegato GIC 1 e industriale.

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Marc BESSON

Farmacista G, ha lavorato per 30 anni nel settore farmaceutico, tra cui 25 anni presso SANOFI, dove ha ricoperto varie posizioni, incluso il Dipartimento Qualità per diversi anni, in un sito di produzione di farmaci iniettabili sotto isolatore per USA, Giappone e UE . Ha inoltre partecipato a Corporate Quality Operations in progetti per lo sviluppo di nuove unità di produzione sterili presso i siti del Gruppo SANOFI in Cina, Russia e India. In particolare, collabora con A3P in diversi gruppi di lavoro e guida il GIC dedicato alla nuova versione di 1 Annex.

marcbesson@aol.com